晚期乳腺癌患者的治疗手段有限，原研创新化疗药艾立布林在III期临床研究及真实世界中实现了晚期乳腺癌患者总生存（OS）及生活质量的双重获益。2019年7月，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准艾立布林，用于治疗既往接受过至少两种化疗药物（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。然而，费用等问题限制了艾立布林的可及性，无法满足我国晚期乳腺癌患者的临床需求。近日，2021年国家医保药品目录调整纳入了艾立布林，这无疑将为我国晚期乳腺癌患者的治疗选择带来重要改变。 为此，《中国医学论坛报》对复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和中国医学科学院肿瘤医院马飞教授进行了专访，现总结采访内容如下，以飨读者。 胡夕春 教授 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 博士研究生导师 ESMO乳腺癌Faculty Member ABC5 panelist 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员 中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员 中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员 中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专委会委员 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家 发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等 主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和 《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等 主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等 上海市领军人才 中国抗癌协会科技奖二等奖 全国妇幼健康科学技术奖一等奖 上海市医学科技进步奖一等奖等 Q1：近日，2021年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》进行了更新，纳入了晚期乳腺癌化疗药物艾立布林。首先请您对艾立布林的相关主要研究数据进行解读。 胡夕春教授：Study 301是一项头对头对比艾立布林和卡培他滨的全球多中心III期研究，众所周知，卡培他滨治疗中国乳腺癌患者的疗效和安全性较好。该III期临床研究对1000多例患者的分析显示，艾立布林的OS整体获益和安全性都与卡培他滨相当。但是在三阴性乳腺癌亚组中，艾立布林相较卡培他滨能显著降低疾病进展并降低死亡风险。 Study 304是在中国患者中进行的头对头比较艾立布林与长春瑞滨的多中心临床试验，结果也显示艾立布林的疗效更优，在药物不良反应方面，艾立布林优势更为明显。长春瑞滨组神经毒性不良反应发生较多，影响患者的生活质量，而艾立布林组神经毒性显著低于长春瑞滨。 去年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了一项艾立布林与紫杉类药物头对头比较的III期临床试验。结果显示，艾立布林与紫杉类的近期疗效数据（客观缓解率、无进展生存）和长期疗效（OS）均相当；安全性方面，艾立布林优于紫杉类。 以上3个头对头对比的高级别循证医学证据的III期临床研究，证明了，与乳腺癌患者常用的标准化疗方案相比，艾立布林的疗效毫不逊色，在三阴性乳腺癌患者中甚至更优，且艾立布林的不良反应更轻。 Q2：请您从机制上分析，艾立布林疗效优异的原因。 胡夕春教授：艾立布林是一个抗微管药物。除直接的抗微管作用机制以外，还有与其他化疗药物不同的机制。肿瘤从原发灶迁移到转移灶的过程中，首先要进行上皮-间质转换（EMT），再在转移部位进行间质-上皮转换（MET）；在这个过程中，艾立布林能够逆转EMT效应，从而减少肿瘤的进一步转移。 Q3：患者汇报结局（PRO）量表是国家鼓励用来评价患者生活质量的重要工具，请您介绍PRO的含义，及临床研究中艾立布林PRO量表结果？ 胡夕春教授：艾立布林实现OS及生活质量双重获益，进入医保，惠及患者
胡夕春教授：PRO，全称是patient reported outcome，中文意思是患者汇报结局。既往评估抗肿瘤药物的疗效及不良反应主要是依赖医生评估，而患者的主观感受、治疗中一过性的不良反应和患者生活质量等，远远评估不足。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）要求药企在申报新药或新治疗方案时，不仅要有疗效和毒副反应的数据，还要有PRO数据，作为适应症获批的支持数据。目前，我国虽然没有强制要求，但也鼓励药企在进行临床试验时同时记录 PRO结果，作为申请新药获批的佐证。
但是获取PRO数据涉及的工作量较大。首先，医护人员或研究团队需教会患者如何进行PRO报告。第二，目前PRO衡量指标都是外文版，没有适用于中国肿瘤患者的量表，而中国与国外存在明显的文化差异，国外的PRO量表中的一些指标并不适合用于中国患者，因此，我们不是简单地翻译英文PRO量表，而是应该根据中国的特色文化来评估中国肿瘤患者的生活质量。
回到艾立布林，该药具有非常好的疗效和安全性。在一些艾立布林的临床试验中，已经报道了患者PRO结果，提示艾立布林能改善患者的生活质量。从国外PRO量表数据，我们发现患者汇报的不良感受比医生通过药物的安全性数据所推断的多。艾立布林的PRO量表结果有助于推动医生和患者更多选择这种新型的疗效和安全性都很好的化疗药物。
Q4：我国晚期乳腺癌治疗面临着怎样的困境？2021版医保目录更新纳入艾立布林，将为我国晚期乳腺癌患者的治疗带来哪些改变，您有何期待？
胡夕春教授：首先恭喜艾立布林进入中国医保，这对于中国乳腺癌患者是一个好消息，医生有了更多的选择，患者也有了比较便宜的治疗药物。
化疗是乳腺癌治疗的基石，但无论哪种分子亚型的晚期乳腺癌基本都需要化疗。早期乳腺癌的治疗，可以选择的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、卡培他滨；而复发转移乳腺癌常用的化疗药物主要是长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨。在今年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，吉西他滨已被排除在晚期乳腺癌患者化疗药物列表之外；部分患者在早期阶段已经用过卡培他滨；这种情况下，只剩下了长春瑞滨。可见，在艾立布林上市之前，晚期乳腺癌可用的化疗药物很少。艾立布林能够进入医保，是一个好消息，是患者的福音。
从另外一个角度讲，艾立布林是第一个经前瞻性国际多中心III期临床试验证明，不但能有效延长无进展生存（PFS）、更可延长OS的化疗药物。OS延长与药物的两个维度有关，一是疗效，二是安全性，也就是说，药物疗效好的同时安全性也好，才能延长患者总生存。有的药物虽疗效好，但毒副反应较大，并不能延长患者OS。因此，艾立布林的获批对于乳腺癌患者和医生都是一个好消息。希望有更多的乳腺癌患者能够获得有效且安全的治疗。
临床医师可以进一步开展艾立布林的研究。艾立布林除了直接杀死肿瘤细胞外，其机制还涉及逆转EMT等，我们需要观察这些机制是否同样存在于中国乳腺癌患者中。此外，艾立布林也可以尝试不同的联合方案，该药进入医保为临床医生探索新的治疗策略提供了便利。
马 飞 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
主任医师、博士研究生导师
长江学者特聘教授
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
马飞教授：“以疾病为中心”向“以患者为中心”模式的转变，艾立布林进入医保意义深远
Q1：请您阐述国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）鼓励使用PRO数据作为主要或关键次要终点支持药品审评决策的意义。
马飞教授：患者汇报结局（PRO）指的是患者对自身健康状况、功能状态和治疗感受的报告，能够直观反映患者的治疗满意度。既往对治疗手段或者药物的评估，常从疗效或医务人员的角度进行，而PRO为从患者的角度汇报的结果，患者为医疗服务的第一承受者和直接感知者，因此PRO更能直接体现治疗的价值。
目前，美国FDA已将PRO作为临床研究的主要研究终点，我国CDE也鼓励将PRO作为临床研究的重要参考指标。这体现了以疾病为中心过渡到以患者为中心的治疗理念的变革。同时，随着肿瘤患者生存时间延长，恶性肿瘤逐步呈现慢性病特征，如乳腺癌就是以慢性管理为特色的疾病，患者需要接受长期的抗肿瘤治疗。此种情况下，患者端的感受和满意度自然应当成为重要的考量因素。因此，我认为将PRO作为临床研究的主要终点，从而评估药物等治疗手段的价值，是非常大的进步。
Q2：请您介绍目前我国晚期乳腺癌患者的生活质量如何？患者生活质量的影响因素有哪些？
马飞教授：我们一直关注着患者的生活质量，最新调研显示，不同疾病阶段的乳腺癌患者，生活质量的影响因素不同。早期患者的影响因素主要为对疾病的恐惧带来的焦虑抑郁等情绪，而躯体表现并不突出；而晚期患者是不可治愈的，不仅对疾病的恐惧尤为突出，而且治疗本身带来的不良反应、社会及经济上的压力等，这些因素多维度地影响了晚期患者的生活质量。国内外指南均强调，对于晚期癌症患者，延长生存的同时，一定要关注患者的生活质量。因此，对于晚期乳腺癌患者，我们要重点关注其生活质量和PRO。
Q3：请您介绍艾立布林的不良反应对患者生活质量的影响，相对其它晚期治疗药物，艾立布林有何优势？
马飞教授：从患者角度，药物不良反应分为可感知和不可感知不良反应。举例来说，恶心、呕吐和神经毒性引起的手脚麻木为可感知不良反应，对患者的影响较大；血液学毒性，如粒细胞和血小板下降，为不可感知不良反应，对患者生活质量影响较小。
艾立布林为一种新型的抗肿瘤化疗药物，是国际上30年来整个乳腺癌领域取得了突出性进步的药物。其进步主要表现在：①带来短期疗效及远期生存的获益；②患者可感知不良反应小，如神经毒性、胃肠道反应较轻。
多项国际多中心临床研究显示，艾立布林相对常规的化疗药物，如长春碱类（长春瑞滨）、紫杉类（白蛋白紫杉醇、多西他赛），其主要不良反应为临床上较容易管理的血液学毒性，而患者自身可感受到的不良反应发生率低，尤其周围神经病变方面优势突出。晚期患者基本都接受过紫杉类药物的治疗，患者神经病变的发生率更高，程度更严重；艾立布林在这方面的优势，对于晚期乳腺癌患者的生活质量具有巨大的提升。
Q4：近日，2021年国家医保目录更新纳入了艾立布林，这将对晚期乳腺癌的临床实践有哪些影响？将为我国晚期乳腺癌患者带来怎样的获益？
马飞教授：艾立布林进入国家医保，主要有两方面意义。一是，相对于早期患者，晚期患者的生存期、生活质量更差，经济压力更大，疾病负担重；艾立布林进入国家医保将极大提高患者治疗效果，提高医疗可及性；体现了国家对晚期肿瘤患者的关爱和关注。二是，这体现了肿瘤诊疗理念的进步，艾立布林在生活质量上表现优异，艾立布林进入国家医保体现了国家越来越关注患者端感受，上升到以人为中心的诊疗管理。从而，肿瘤的防控模式正从既往以疾病为中心的治疗模式向未来以患者为中心的全方位全周期的健康管理的模式转变。通过这样的努力，希望把肿瘤对人类的危害降到最低，这对于实现健康中国战略的宏伟目标具有极大的推动作用。